No ano de 1939, a humanidade estava à beira da destruição. Equipados com armas de poder devastador, uma misteriosa raça alienígena, conhecida como os Neuroi, iniciou uma invasão à Terra, devastando o planeta, obliterando países e aniquilando exércitos humanos. Para combater essa força aparentemente imparável, as potências mundiais se uniram. Um novo dispositivo foi produzido, chamado Striker Unit, capaz de enfrentar a tecnologia Neuroi. Garotas equipadas com a Striker Unit ficaram conhecidas como as Witches, formando a última linha de defesa da humanidade. Elas iniciaram sua luta contra os Neuroi, utilizando suas habilidades mágicas agora aprimoradas, ostentando armas destrutivas que nenhum humano conseguiria manejar. Avançando para 1944 — Yoshika Miyafuji é uma jovem adolescente que eventualmente decide se juntar à 501ª Ala de Caça Conjunta, conhecida como as "Strike Witches". Sem treinamento formal, no entanto, Miyafuji conseguirá aprender a cooperar com suas colegas Strike Witches? E, se sim, ela conseguirá salvar a humanidade do ataque Neuroi?