Aninhado nas montanhas perto da elite Escola de Ensino Fundamental Kunugigaoka, fica um pequeno prédio abandonado que abriga os delinquentes e desistentes da Classe 3-E. Olhados com desprezo por seus colegas, os estudantes desta classe parecem ter pouca esperança em avançar em suas carreiras acadêmicas. Isso é, até que o governo nacional os encarrega de eliminar a maior ameaça ao seu planeta: seu novo professor. Tendo já destruído a lua, o professor parecido com um polvo—apelidado de "Koro-sensei"—agora ameaçou destruir a Terra até março do ano seguinte. Diante de sua missão, os estudantes descobriram que matá-lo é mais fácil dizer do que fazer. Não só Koro-sensei pode se mover a velocidades de até Mach 20, mas ele também pode resistir a quase todas as armas terrenas. Ironicamente, ele também se mostra um dos melhores professores que a Classe 3-E já teve. Treinando a classe para se destacar tanto em seus estudos como estudantes quanto em suas habilidades como assassinos, Koro-sensei está confiante de que a engenhosidade e a vontade indomável de seus estudantes poderiam devolvê-los ao campus principal. Através de tentativa e erro, Nagisa Shiota, bem como os outros estudantes da Classe 3-E, devem descobrir as fraquezas de Koro-sensei—e rápido, pois o próprio destino do mundo depende disso.