Anos depois de um antigo mal ser resgatado das profundezas do mar, Joutarou Kuujou senta-se pacificamente dentro de uma cela de prisão japonesa. Ele não cometeu nenhum crime, mas exige não ser libertado, acreditando ter sido possuído por um "espírito maligno" capaz de prejudicar aqueles ao seu redor. Preocupada com seu filho, Holy Kuujou pede a seu pai, Joseph Joestar, para convencer Joutarou a deixar a prisão. Joseph informa a seu neto que o "espírito maligno" é, na verdade, algo chamado de "Stand", a manifestação física do espírito de luta de alguém que pode adotar uma variedade de formas mortais. Após uma briga acalorada com o amigo de Joseph, Muhammad Avdol, Joutarou é forçado a sair de sua cela e começa a aprender a controlar o poder de seu Stand. No entanto, quando um Stand desperta em Holy e ameaça consumi-la em 50 dias, Joutarou, seu avô e seus aliados devem procurar e destruir o vampiro imortal responsável por sua condição. Eles devem viajar para o outro lado do mundo, para o Cairo, Egito, e, ao longo do caminho, lutar contra usuários de Stand ferozes determinados a frustrá-los. Se Joutarou e seus aliados falharem em sua missão, a humanidade está destinada a um destino sombrio.