O desafiante se tornou o campeão, já que Ippo Makunouchi agora veste o cinturão de campeão peso-pena do Japão. Algum tempo se passou desde a vitória de Ippo, e ele encontrou seus amigos e técnico tão solidários como sempre; sua paixão, Kumi Mashiba, parece gostar de passar tempo com ele também. As coisas parecem promissoras para o novo campeão, mas assim como ele uma vez mirou em se tornar o melhor, seu primeiro desafiante representa uma ameaça intimidadora. Kazuki Sanada trabalha como médico no mesmo hospital que Kumi e luta estrategicamente. Conhecido por integrar seu conhecimento do corpo humano em suas lutas, Sanada é um contendor temível—no entanto, mais perturbador do que sua habilidade física, ele conquistou o apoio das enfermeiras. Apesar de ser o campeão, Ippo sente a pressão, pois ele deve enfrentar o desafio assustador, manter seu cinturão e conquistar a garota que ama.