Mikan Sakura é uma garota normal de 10 anos. Otimista, enérgica e, no geral, uma criança muito doce, Mikan é o oposto completo da distante, inteligente e um tanto fria Hotaru Imai. Apesar de suas diferenças gritantes, as duas garotas são melhores amigas há muito tempo. Então, quando Hotaru de repente se transfere para a Alice Academy, uma escola de prestígio na cidade, sua melhor amiga fica arrasada — especialmente quando ouve os terríveis rumores sobre o tratamento severo da academia com os alunos. Tomada pela preocupação, Mikan foge para ver sua melhor amiga! Ao chegar, Mikan aprende sobre os "Alices", indivíduos dotados de várias habilidades sobrenaturais, e que a escola é uma instituição construída pelo governo para treiná-los e protegê-los. Descobrindo que possui seus próprios poderes únicos, Mikan se matricula na academia e, depois de muitos problemas, finalmente se reencontra com Hotaru. "Gakuen Alice" é uma comédia emocionante que acompanha as aventuras de Mikan e seus amigos na academia, bem como sua tentativa de desvendar os mistérios em torno do problemático estudante Natsume Hyuuga, que manipula o fogo.