Após um experimento de alquimia horrível dar errado na casa dos Elric, os irmãos Edward e Alphonse são deixados em uma nova realidade catastrófica. Ignorando o princípio alquímico que proíbe a transmutação humana, os meninos tentaram trazer sua mãe recentemente falecida de volta à vida. Em vez disso, sofreram uma brutal perda pessoal: o corpo de Alphonse se desintegrou enquanto Edward perdeu uma perna e depois sacrificou um braço para manter a alma de Alphonse no reino físico, ligando-a a uma armadura imponente. Os irmãos são resgatados por sua vizinha Pinako Rockbell e sua neta Winry. Conhecida como uma prodígio da engenharia bio-mecânica, Winry cria membros protéticos para Edward usando "automail", um metal resistente e versátil usado em robôs e armaduras de combate. Após anos de treinamento, os irmãos Elric partem em uma busca para restaurar seus corpos, localizando a Pedra Filosofal - uma pedra poderosa que permite a um alquimista desafiar as leis tradicionais da Troca Equivalente. À medida que Edward se torna um alquimista infame e ganha o apelido de "Fullmetal", a jornada dos meninos os envolve em uma crescente conspiração que ameaça o destino do mundo.