Para ajudar em sua conquista do Japão, o impiedoso lorde Daigo Kagemitsu oferece sacrificar seu filho prestes a nascer a 48 demônios. Os demônios aceitam e, no dia seguinte, a criança nasce com vários membros faltando e é impiedosamente jogada em um rio. Quinze anos depois, um garoto teimoso chamado Dororo luta para sobreviver à fome e aos samurais opressores nas ruas de uma vila empobrecida e devastada pela guerra. Depois de irritar um grupo de bandidos, Dororo é atacado por eles, mas um homem misterioso os interrompe, afirmando ouvir espíritos por perto. Como esperado, um monstro emerge do rio, e o homem então remove seus braços protéticos, revelando lâminas escondidas por baixo, com as quais ele mata o monstro antes de ir embora. Naquela noite, enquanto o homem caminha pela floresta, Dororo se aproxima dele e declara que irá acompanhá-lo. A partir disso, o homem, Hyakkimaru, revela que muitas de suas partes do corpo foram roubadas por demônios e que, embora ele buscasse uma vida pacífica, não conseguia escapar do ataque implacável deles. Apesar da história, Dororo ainda insiste em ir junto. E assim, Hyakkimaru viaja pelo Japão com seu novo companheiro e um filhote chamado Nota, enfrentando a brutalidade tanto do inferno quanto da humanidade.